Dua orang sahabat, Alberto Granado seorang biochemist, dan Ernesto Guevara seorang calon dokter, berencana mengadakan perjalanan keliling Amerika Selatan, sebagai suatu petualangan sebelum mereka harus menyelesaikan sekolah dan memasuki "real life". Suatu perjalanan 12ribu kilometer dimulai dari Buenos Aires, Argentina, melalui Brazil, Chile, Peru, dan berakhir di Venezuela, yang rencananya ditempuh bersama "The Mighty One", sepeda motor butut kesayangan Alberto.

Kita diajak mengikuti suka duka mereka dalam perjalanan panjang itu. Kelucuan-kelucuan yang muncul dari Alberto yang pandai bicara dan Ernesto yang jujur dan pemalu. Cinta yang hilang dan datang. Pemandangan daratan Amerika Selatan yang indah. Peninggalan-peninggalan kebudayaan masa lalu.

Dalam perjalanan itu pula, mereka bertemu dengan banyak penduduk miskin dengan kondisi memprihatinkan, yang tergusur, yang tidak mampu berbuat apa-apa, yang berhadapan dengan ketidakadilan, yang harus berjuang keras agar tetap dapat melanjutkan hidup. Kondisi yang lambat laun mengubah pandangan mereka tentang hidup, dan jalan apa yang akan mereka tempuh sesudahnya. Perjalanan yang kemudian mengukuhkan idealisme Ernesto untuk mewujudkan keadilan bagi setiap orang. Seorang Ernesto "Che" Guevara, yang di kemudian hari menjadi pejuang revolusi rakyat di Cuba.

"You gotta fight for every breath and tell death to go to hell"